2025年11月5日，美國西奈山伊坎醫學院Anne Schaefer團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發表了題為“Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function"的研究性論文。小膠質細胞（microglia）在阿爾茨海默病（AD）進程中可分化為具有功能對立的狀態：一類是“保護性小膠質細胞"，通過包裹和吞噬Aβ斑塊、分泌神經營養因子來延緩組織病變；另一類為“侵害性小膠質細胞"，釋放炎癥因子和活性氧，誘發神經毒性反應并進一步放大組織損傷。該Nature論文揭示了轉錄因子PU.1是決定小膠質細胞功能狀態的關鍵因子。研究發現PU.1高表達維持促炎和神經毒性狀態，而PU.1下調則觸發保護性轉變，使小膠質通過CD28等免疫受體抑制炎癥、增強AD斑塊控制并維護神經功能。這一機制在人和小鼠中高度保守，為未來AD精準免疫干預提供了新的方向。
阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經退行性疾病之一，其主要特征包括腦內β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、突觸功能障礙和神經元丟失等。小膠質細胞（microglia）作為中樞神經系統的常駐免疫細胞，在其中發揮了重要功能。小膠質細胞在健康腦中承擔著“環境監護者"的角色，負責清除代謝廢物、修復損傷并維持神經元穩態。當AD發生時，它們被異常蛋白聚集所激活，會發生顯著的表型與功能分化。這種由疾病誘導的功能分化并非隨機發生，而是由小膠質細胞內部復雜的轉錄調控網絡精確控制。單細胞組學研究揭示，在AD腦中，小膠質細胞的基因表達譜發生大規模重塑，涉及多條信號通路和關鍵轉錄因子的重編程。因此，小膠質細胞在AD中是執行神經保護還是推動神經損傷，可能取決于其內部哪些轉錄程序被激活或抑制。
在5xFAD阿爾茨海默病小鼠模型中，作者通過單細胞和空間轉錄組分析鑒定到一群PU.1低表達的小膠質細胞（PU.1low亞群）。PU.1是一種非典型先鋒轉錄因子，作為髓系和淋巴系譜系分化的主調控因子，以劑量依賴方式調控譜系特異性基因表達。這些PU.1low細胞優先聚集在淀粉樣斑塊周圍，并隨疾病進展而增多。與PU.1high的遠端小膠質不同，PU.1low亞群的存活不依賴于關鍵的小膠質細胞存活受體CSF1R信號。譜系追蹤實驗證實，這些細胞雖表達低水平Csf1r，但來源于小膠質自身，而非外源單核細胞，表明PU.1下調代表一種功能重編程而非細胞更替。這些PU.1低表達的小膠質細胞優先與淀粉樣斑塊共定位，無論是在5xFAD小鼠還是AD患者腦組織中均如此，并且其數量隨疾病進展而增加。
與AD斑塊相關的小膠質細胞包含一個PU.1低表達的亞群
進一步實驗，PU.1下調的誘因來自AD斑塊相關信號。斑塊表面的小膠質受體TREM2和CLEC7A能激活酪氨酸激酶SYK及其下游關鍵靶點PLCγ，從而抑制PU.1的轉錄。敲除SYK或PLCγ會顯著減少PU.1low細胞的數量，并消除其CSF1R獨立的存活特性。體外實驗顯示，TREM2或CLEC7A的配體可通過激活該通路下調PU.1表達，而阻斷PLCγ2活性則能阻止這一變化；單獨激活PLCγ2即可再現PU.1降低的效應。這些結果表明，小膠質與斑塊的接觸通過SYK–PLCγ2通路直接調控PU.1，從而驅動細胞向新的功能狀態轉變。
當PU.1下降后，小膠質細胞的轉錄特征發生系統性重塑。除了增強與脂質代謝、溶酶體相關的基因外，PU.1low細胞顯著上調一組通常屬于淋巴細胞的免疫調節受體，包括CD28、PD-1、PD-L1等。這些受體在正常小膠質中幾乎不表達，但在斑塊相關PU.1low細胞中穩定出現。作者通過調節PU.1編碼基因Spi1拷貝數建立不同PU.1水平的小鼠模型，發現降低PU.1約50%即可在無病理條件下誘導上述淋巴基因及其蛋白的表達，并伴隨染色質可及性呈現類似T細胞的染色質開放模式。相反，無論在健康腦還是AD大腦中，提高PU.1表達約25%則使小膠質呈現更強的促炎表型。體外在小鼠和人來源的小膠質中敲低PU.1，也能再現同樣的轉錄重編程。
小膠質細胞 PU.1 蛋白表達（綠色）與 PU.1-低、PU.1-野生型和 PU.1-高小鼠的 Spi1 基因拷貝數相關
總之，該研究揭示了小膠質細胞的功能取決于轉錄因子PU.1的表達水平，也證明了小膠質細胞在阿爾茨海默病（AD）中的保護性功能，其核心機制是通過淋巴樣基因表達（如CD28）實現神經保護。研究發現，轉錄因子PU.1的低表達會激活CD28分子，將小膠質細胞轉化為抑制炎癥、延緩疾病進展的保護性狀態。這一發現為AD的免疫治療提供了新靶點。
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原始文獻
Ayata, P., Crowley, J.M., Challman, M.F. et al. Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function. Nature 648, 157–165 (2025).
